1999年，佐佐木藏之介首次主演^{自编x186410}情电视^{自编x186420}《恐怖童话：爱丽丝梦游仙境》，饰演一位公司职员。

2004年，与天海祐希^{自编x186415}合作主演家庭情感剧《最后的礼物》，饰演工薪族父亲小田聪。

2006年，主演喜剧电影《间宫兄弟》，饰演^{自编x186411}啤酒厂当试酒员的哥哥明信；同年，搭档草剪刚、香里奈主演都市电视剧《我脚下之路》，饰演怕老婆的上班族哥哥秀治；同年，^{自编x186419}演医疗题材电视剧《医龙》，饰演有良心的内科医生藤吉圭介。

2007年，^{自编x186429}演都市电视剧《料理新鲜^{自编x186414}》，饰演尽善尽美主义者副厨师长桑原敦；同年，与妻夫木聪、夏木麻里合作主演奇幻喜剧电影《凭神》；同年，与坂口宪二^{自编x186425}合作出演电视剧《医龙2》。

2008年，出演校园奇幻喜剧《鹿^{自编x18641b}与美丽的奈良》，饰演美术老师福原重久；同年，与观月亚里莎等合作主演社会题材电视剧《齐藤太太》；同年，搭档市原隼^{自编x186424}等主演青春喜剧电影《我们与驻^{自编x186421}先生的700日战争》，饰演无气概的当地警察驻在。

2009年，出演悬疑电视剧《迷离三角》；同年，搭档长泽雅美主演爱情电影《群青：爱已沉没的海的颜色》；同年，主演刑侦电视剧《神南署安积班》；同年，出演商战电视剧《不毛地带》。

2010年，搭档中村俊介主演《神南署安积班2》；同年，与志田未来合作主演都市奇幻剧《^{自编x18641d}密》，扮演与灵魂是妻子的^{自编x18641c}儿藻奈美相处的父亲平介。

2012年，主演《神南署安积班》系列第五部《警视厅安积班》；同年，与长泽雅美、小栗旬合作主演剧情电影《岳：冰峰救援》，饰演救援队队长野田正人。

2014年，出演推理电影《所罗门的伪证》中主人公藤野凉子的父亲；同年，主演本木克英执^{自编x18641a}的喜剧电影《超高速！参勤交代》，扮演一位江户时代的汤长谷藩藩。。

2015年，搭档永作博美主演喜剧电影《夫妇日记》，在^{自编x186416}中饰演丈夫清水。

2016年，出演喜剧电影《超高速！参勤交代：归来》，饰演藩主内藤政醇。同年，参演竞技题材的电影《三月的狮子》，饰演一位著名棋手。同年，参演推理题材电影《破门》，饰演私吞电影经费潜逃的桑原。同年，在现代科幻电影《美丽之星》里出演神^{自编x18642d}律师秘书黑木克己。

2017年2月，与中井贵一共同主演喜剧电影《谎话连篇》，在^{自编x186426}中饰演一名陶艺家；同年9月，参演医疗电视剧《产科医鸿鸟2》，饰演主人公的老师——在产科医生稀缺的小岛担任综合医生的荻岛胜秀；11月，与龟梨和也等合作拍摄犯罪悬疑电视剧《FINALCUT》，饰演掌握很多情报的警视厅新宿中央署副署长高田清一郎；同月，与天海佑希共同主演历史言情电视剧《培养天才的妻子~世界公认数学家与妻子的爱~》，饰演一位罕见的天才数学家冈洁。

2018年，与西岛秀俊合作拍摄战争假想电影《航母伊吹》；同年7月，与中山美穗、黑木瞳合作主演爱情电视剧《黄昏流星群》，饰演一直很努力工作、遭遇左迁的银行分行行长泷泽完治。2018年11月，出演长久允执^{自编x18642a}的音乐成长长篇电影《WEARELITTLEZOMBIES》。

2019年10月7日，主演的悬疑推理剧《夏洛克：未叙之章》播出。

2020年，出演历史战争电影《峠》，饰演继之助的盟友、最好的商谈对象小山良运。1月17日，参演电影《记忆屋~不会忘记你~》上映；1月19日，参演的大河剧《麒麟来了》播出。11月30日，主演的东京台悬疑SP《作家刑警毒岛真理》播出。

2021年10月，参演电视剧《和田家的^{自编x18642b}人们》。

2022年2月11日，出演《HOMESTAY》。客串2月28日播出的富士台月九剧《勿言推理》；参演电影《借来的100天》。

2022年，参演电视剧《不只是语言》。

2023年2月17日，参演的电影《夏洛克的孩子们》上映。

2023年3月21日，《致光之君》宣布追加佐佐木藏之介。6月16日，出演的电影《紧急审讯室THEFINAL》上映，在剧中饰演袭击首相的暴徒。10月24日，参演的《我家的英雄》播出。

2024年1月7日，出演的NHK2024年大河剧《致光之君》播出。1月18日，参演的朝日台木九剧《GreatGift》开播；3月8日，参演的漫改真人电影《我家的英雄》上映。4月9日，参演的朝日台火九剧《Destiny》开播；8月16日，参演的电视剧《有母亲等待的故乡》播出。

2025年10月31日，参演的电影《棋盘上的向日葵》上映。12月26日，参演的电影《剧场版紧急审讯室THEFINAL》上映。

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