2000年，主持^{自编x4887014自编x4887019}身的赵子琪被赵宝刚选中^{自编x4887029}演《像雾像雨又像风》^{自编x488701c}一号，后来因为央视的相关规定放弃了合作；同年，^{自编x4887012}与多位主持^{自编x4887024}同台主持2000年中央电视台春节联欢晚会及春节歌舞晚会。另外，赵子琪还客串主持了中央电视台综艺频道歌唱比赛节目《星光无限》和中央电视台中文国际频道《中国文艺·世纪回声》。

2002年，赵子琪离开央视主持人岗位；同年，^{自编x4887011}赵宝刚执^{自编x488701a}的爱情电视^{自编x4887010}《拿什么拯救你，我的爱人》中饰演程瑶，^{自编x4887022}凭借^{自编x4887021自编x4887020}中的本色演绎得到了观众和专家的认可和喜爱，从此，她成功“跨界”成为一位演员，正式进入演艺圈。2004年4月1日，主演的爱情电视剧《别了，温哥华》在北京电视台播出，她在剧中饰演敏感、脆弱又饱受摧残的任晓雪，凭借该角色获得第四届中国电视艺术“双十佳”评选出的十佳演员奖。2004年，赵子琪出演电视剧《重返上海滩》，在剧中分别饰演侦探毕凡的妻子雪如、雪如的表妹林曼华。

2005年3月12日，赵子琪与任泉^{自编x4887015}共同主演的反恐题材电视剧《危情24小时》，饰演警察曾燕；5月23日，主演的悬疑侦破题材电视剧《录像带》在上海东方电影频道播出，她在剧中饰演一名^{自编x488702c}罪犯，与廖凡饰演的连海演绎了一段爱情故事；9月13日，与张世、胡可领衔主演的古装剧《县令黄马褂》播出，赵子琪在剧中饰演美女柳青；12月8日，与潘长江^{自编x4887025}共同主演的贺岁电影《杨德财征婚》在河北上映，这也是赵子琪的银幕处女作；12月16日，主演的民国悬疑恐怖电视剧《血色残阳》在北京卫视播出，她在剧中饰演聪明善良但外表冷漠的五姨太仪萍。

2006年10月16日，赵子琪参演的中国共农红军长征胜利70周年献礼^{自编x4887016}《我的长征》在人民大会堂首映，在^{自编x4887026}中饰演贺子珍，演绎了长征路上忍痛弃子的故事，该片获得第26届中国电影金鸡奖评委会特别荣誉奖。2007年3月，参演的家庭伦理剧《廖家》在上海、福建、内蒙古电视台播出，她在剧中饰演大胆追求贾一平的林茵，后来与董晓燕成为“情敌”；3月27日，与舒畅主演的情感电视剧《花开有声》在央视八套播出，在剧中饰演盲女兰子，这也是她突破以往温柔贤淑形象首次挑战盲女角色。

2008年5月17日，主演^{自编x4887017}述中国奥运第一人刘长春的电影《一个人的奥林匹克》上映，在片中饰演姚可秀；同年，与任泉、苗圃共同主演的情感伦理剧《婚内外》播出，她在剧中饰演知性温婉的女角莫荔，给观众留下了深刻印象；同时，她与刘烨、沙溢联袂出演的“70后奋斗”题材剧《我们生活的年代》播出，在剧中扮演袁浩东的妻子林紫云；9月22日，主演高伟宁执^{自编x488702a}并编剧的电视系列剧《爱情海滨》播出，她在剧中饰演田晨这一角色。

2009年4月10日，参演贺军翔、邓家佳等领衔主演的民国悬疑剧《无间有爱》在广东广播电视台公共频道播出，饰演才貌双全、城府较深的上海名妓乔小芝；4月13日，与陆毅、王珞丹共同主演的青春励志剧《我的青春谁做主》在央视一套播出，她在剧中饰演自信俏丽、敢爱敢恨的律师赵青楚，该剧在第28届电视剧“飞天奖”颁奖典礼中获得“长篇电视剧一等奖”；5月31日，赵子琪重回主持台，担任光线传媒节目《中国娱乐报道》主播；7月10日，主演的都市爱情剧《一一之吻》在北京电视台文艺频道首播，她在剧中饰演尖酸泼辣的都市女孩姚一；11月6日，与刘芸共同主演情感剧《你永远不会独行》登陆广州影视台《风云剧场》，赵子琪在剧中饰演遭遇情感伤害的女酒鬼金咏芳。

2010年8月6日，与林峰、刘松仁等主演香港TVB与上海SMG合拍的商战剧《摘星之旅》登陆东方卫视，赵子琪在剧中饰演海星的助理方丽京。2011年6月13日，主演的红色偶像剧《新四军女兵》在东方卫视首播，她在剧中饰演个性鲜明、有强烈爱国情感的军中文艺骨干向瑞云；12月11日，参演翻拍自海岩同名小说的电视剧《新永不瞑目》在江苏卫视播出，在剧中饰演干练冷酷、带些许柔情的警花欧庆春。

2012年4月1日，与郭晓冬、刘莉莉等共同主演的都市情感剧《一日夫妻百日恩》在央视八套播出，赵子琪在剧中饰演直爽、坦率的女主角简小菲；7月16日，与殷桃、祖峰等人主演都市时尚剧《时尚女编辑》在北京卫视首播，她在剧中饰演聪慧、率性的职场女强人安。2013年2月5日，参演贾一平首次自导自演的都市情感剧《幸福满屋》在浙江教育科技频道播出，赵子琪在剧中饰演辣妈欧阳珊珊；6月16日，在贾一平执导的都市情感剧《幸福保卫战》中饰演女一号设计师董芳，与戏剧中贾一平饰演的乔乐生是一对欢喜冤家。

2014年4月25日，赵子琪再度与涂松岩合作主演的都市情感轻喜剧《七年不痒》登陆上海电视剧频道黄金剧场，在剧中饰演杂志社执行主编女强人朱莉安；11月7日，参演高希希执导的爱情电影《露水红颜》上映。

2015年1月29日，主演青春励志情感剧《长大》首播，饰演儿科副主任林念初，与陆毅合作演绎一对婚姻出现危机的爱人；4月13日，赵子琪主演的都市情感喜剧《酷爸俏妈》登陆北京卫视、东方卫视双黄金档，在剧中饰演性格倔强、知性干练的时尚辣妈苏芸；6月，与闫妮、许亚军、张晨光联袂主演的都市亲情时尚电视剧《太太万岁》在北京开拍，她在剧饰演叶舒心的闺蜜才女兰珊。2016年7月31日，与李宗翰搭档主演的刑侦剧《谜砂》在东方卫视首播，在剧中饰演高冷检察官林冰。2017年3月28日，领衔主演的反腐剧《人民的名义》在湖南卫视播出，该剧入围第31届中国电视剧飞天奖提名名单。2018年，赵子琪担任搜狐首届“国民校草大赛”评审。

2019年10月3日，特邀主演的电影《亲密旅行》上映，在剧中饰演民宿老板娘文丽。2020年5月31日，特别主演刘海波执导的电视系列剧《三叉戟》播出，赵子琪在剧中饰演马晓宣；3月7日，主演杨冬执导的悬疑剧《重生》在优酷独播，赵子琪在剧中饰演冯潇；3月20日，与李宗翰、李乃文等联袂主演的都市情感剧《如果岁月可回头》在北京卫视、东方卫视播出，她在剧中饰演某航空公司乘务长上官慧。

2021年3月20日，主演李少红执导的古装历史剧《大宋宫词》播出，赵子琪在剧中饰演李穆清；5月27日，与陈乔恩、郑恺等领衔主演的青春励志剧《壮志高飞》播出，她在剧中饰演华欣；6月2日，特别出演的反家暴题材悬疑犯罪电影《完美受害人》上映，赵子琪在片中饰演关母；8月31日，特约主演的年代传奇剧《一剪芳华》播出，她在剧中饰演隆裕太后。

2022年2月1日，参演韩寒编剧执导的电影《四海》在中国内地上映，赵子琪在片中饰演春娟；6月15日，主演余丁执导的重大革命历史题材电视剧《数风流人物》在江苏卫视播出，她在剧中饰演高君曼一角；8月1日，特别主演的都市情感群像剧《第二次拥抱》在浙江卫视播出；10月11日，主演的现代女性情感绽放剧《摇滚狂花》播出，赵子琪在剧中饰演贝斯手陈月；11月3日，参演陈飞宇、张婧仪领衔主演的青春都市情感剧《点燃我，温暖你》在优酷视频播出，她在剧中饰演刘爱琳一角。

2023年1月3日，主演丁梓光执导的田园治愈剧《去有风的地方》在湖南卫视、芒果TV双平台独播，她在剧中饰演白蔓君；4月28日，参演的电影《长空之王》上映，赵子琪在片中饰演试飞员张挺的妻子江雨珍，凭借该片获得第20届电影频道传媒大奖最受传媒关注女配角；5月26日，与丁海峰、于莎莎等领衔主演的电影《云雀》上映；6月18日，特别出演的古装商战剧《长风渡》播出；7月10日，参演的电视剧《曾少年》在CCTV-8黄金档播出；11月21日，主演的电视剧《欢迎来到麦乐村》播出，赵子琪在剧中饰演双清电视台栏目制作人柳晓弦。

2024年2月29日，参演的环保题材剧《江河日上》播出；5月24日，参演高群书执导的的电影《三叉戟》上映，在剧中饰演崔铁军的前妻；7月31日，与樊少皇、安志杰领衔主演的动作犯罪电影《殊死一搏》上映；12月29日，赵子琪加盟的资本围猎观察剧《蔷薇风暴》在爱奇艺、腾讯视频全网首播。

2025年1月23日，特别主演的电视剧《三叉戟2》在爱奇艺播出；1月25日，参演的电视剧《五福临门》播出；2月7日，参演的电视剧《仙台有树》播出，在剧中饰演五娘；4月18日，主演安建执导的都市职场情感剧《成家》在芒果TV播出，赵子琪在剧中饰演金牌红娘夏晚晴；5月18日，特别出演的古装传奇剧《藏海传》在央视八套和优酷视频同步播出；8月21日，与赵文卓领衔主演的动作犯罪电影《生死危机》上映；9月23日，参演的电视剧《守护者们》播出。10月20日，参演的电视剧《暗河传》播出。11月8日，参演的电影《呼叫027》上映。

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