1976年，伊莎贝拉·罗西里尼^{自编x6928619}演了电影处^{自编x692861c}作《花落花开》。1979年，与米歇尔·普拉西多、SaverioMarconi^{自编x6928615}共同^{自编x6928629}演了^{自编x6928610}情^{自编x6928616}《林中草地》。

1980年，伊莎贝拉·罗西里尼开始了^{自编x6928612}的模特生涯。1985年，伊莎贝拉·罗西里尼定居美国；同年11月22日，与米凯亚·巴瑞辛尼科夫、杰兹·斯科利莫夫斯基联袂主演的^{自编x6928620}情^{自编x6928626}《白夜》上映，伊莎贝拉·罗西里尼由此正式进入美国影坛。

1986年，搭档凯尔·麦克拉克伦，主演了由大卫·林奇执^{自编x692861a}的惊悚电影《蓝丝绒》，伊莎贝拉·罗西里尼^{自编x6928611}片中饰演年轻貌美夜总会歌^{自编x692862c}“多萝西·瓦列斯”，凭借该角色获得了第2届独立精神奖最佳女主角奖。

1987年，与瑞安·奥尼尔领衔主演了由诺曼·梅勒执^{自编x692862a}的犯罪动作片《^{自编x692861b}子汉不会跳舞》。1989年，与特德·丹森、肖恩·杨^{自编x6928625}联合出演了由乔·舒马赫执导的爱情喜剧片《亲亲表妹》。

1990年8月17日，与尼古拉斯·凯奇、劳拉·邓恩等共同出演的犯罪喜剧片《我心狂野》上映，伊莎贝拉·罗西里尼^{自编x6928621}片中饰演美艳女歌手“佩蒂·杜兰戈”；9月8日，与理查德·波林热、劳拉·贝蒂等合作出演的喜剧电影《国王的情妇》上映。

1992年7月31日，与梅丽尔·斯特里普、布鲁斯·威利斯等共同出演的奇幻喜剧片《飞越长生》上映；10月11日，出演的音乐MV《Erotica》发布。

1993年9月16日，搭档安东尼·霍普金斯主演的剧情片《桃色控诉》上映；10月15日，与杰夫·布里吉斯领衔主演的惊悚电影《空难遗梦》上映。

1994年9月18日，出演的医疗剧《杏林先锋第一季》首播；12月，与加里·奥德曼、杰罗恩·克拉比联袂出演的音乐传记电影《永恒的爱^{自编x6928614}》上映。1996年，与斯蒂芬·瑞、J·T·沃尔什等联合出演了由马克·雷戴尔执导的犯罪电影《世纪之案》。

1997年，与阿曼德·阿山特、格列塔·斯卡奇等一同出演了奇幻冒险类电视电影《奥德赛》；同年，伊莎贝拉·罗西里尼出版了自传《SomeofMe》。

1998年，与马克西米连·谢尔、劳拉·福拉塞尔共同主演了由杰罗恩·克拉比执导的剧情片《失落的行李》。2000年，与约翰·利特高、鲍勃·霍斯金斯合作出演了由彼得·叶茨执导的爱情冒险类电视电影《唐吉诃德》。

2002年9月17日，与克里斯汀·克拉维尔、杰拉尔·德帕迪约联袂出演的传记剧《拿破仑》首播，伊莎贝拉·罗西里尼在剧中饰演美丽的约瑟芬王后；12月6日，与约翰·雷吉扎莫、彼得·萨斯加德等一同出演的惊悚犯罪电影《黑金帝国》上映；同年，出版了相册书籍《LookingatMe》。

2003年，领衔主演了由盖伊·马丁执导的讽刺喜剧《世界上最悲伤的音乐》，伊莎贝拉·罗西里尼在片中饰演因被误锯双腿而只有恨没有爱的^{自编x692862b}爵夫^{自编x6928624}“海伦”。2004年，与肖恩·阿什莫、克斯汀·克鲁克等联合出演了由罗伯特·里伯曼执导的迷你科幻剧《地海传说》。

2006年3月3日，与RicardoÁlamo、MiguelActa共同出演的剧情片《山羊的盛宴》，伊莎贝拉·罗西里尼在片中饰演阔别祖国三十五年的“乌拉尼亚”；10月11日，出演的喜剧《我为喜剧狂第一季》开播；10月13日，出演的传记电影《声名狼藉》上映；同年，出版了纪念父亲的回忆录《DaughterandtheHolySpirits:RememberingRobertoRossellini》。

2008年2月，自导自演的短片《绿野交锋》在第58届柏林国际电影节首映。2009年，与杰昆·菲尼克斯、格温妮丝·帕特洛联合出演了由詹姆斯·格雷执导的剧情片《两个情人》。2010年，与阿尔芭·洛瓦赫，卢卡·马里内利等一同主演了由萨维里奥·克斯坦佐执导的剧情片《质数的孤独》。

2011年2月10日，受邀出任第61届柏林国际电影节评审团主席；7月13日，与威廉·赫特、凯特·阿什菲尔德共同主演的剧情片《大爱晚成》上映；9月3日，与格什菲·法拉哈尼、玛丽亚·德·梅黛洛等合作出演的喜剧电影《梅子鸡之味》在威尼斯电影节首映；9月9日，与杰森·帕特里克、乌多·奇尔联袂出演的惊悚电影《钥匙孔》在多伦多电影节上映。

2012年8月22日，出演的喜剧电影《双腿生风》上映。2013年9月23日，出演的犯罪剧《罪恶黑名单第一季》首播。2014年3月14日，与杰克·吉伦哈尔、梅拉尼·罗兰联合出演的惊悚悬疑电影《宿敌》上映。

2015年4月，伊莎贝拉·罗西里尼受邀出任第68届戛纳国际电影节“一种关注”竞赛单元评审主席；5月19日，在纪录片《英格丽·褒曼口述实录》中出镜。

2016年，与杰弗里·多诺万、卡迪·斯特瑞兰德联袂出演了奇幻犯罪剧《闭眼第一季》。2017年12月6日，出演的奇幻犯罪剧《闭眼第一季》播出。

2018年6月15日，参与配音的动画电影《超人总动员2》上映；9月11日，与杰玛·阿特登、伊丽莎白·德比齐共同出演的传记电影《薇塔与弗吉尼亚》在多伦多电影节首映。

2022年，参演电视剧《朱莉娅》。

2023年4月，参演的新片《奇美拉》片场照曝光。11月16日，参演的电视剧《朱莉娅第二季》播出。12月19日，参演的《波希米亚太空人》发布先导预告，该片将于2024年3月1日上线Netflix。

2024年3月1日，参演的电影《问题专家》北美上映。3月29日，参演的电影《奇美拉》北美上映。11月1日，参演的电影《^{自编x692861d}密会议》在北美上映。12月，获第82届金球奖最佳女配角提名。

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