2012年，吴茉彤报名参加“力达士”杯第十届世界旅游小姐国际大赛，经过休闲装、泳装、晚装^{自编x4461615}多个环节的比拼，最终获得中国区总冠军。同年，^{自编x4461612}拍摄了自己的处^{自编x446161c}作电视^{自编x4461610}《奇幻冒险王》，与林志颖，马苏^{自编x4461625}同台，^{自编x4461611自编x4461620}中饰演富家^{自编x446162c}黄子盈，并由此开始演艺生涯。随后，又^{自编x4461621}民国传奇电影《渔王争霸》中担任女一号佟香菱。

2014年3月，^{自编x4461619}演的创业剧《39度青春》开机，^{自编x4461622}在剧中饰演芳芳一角。

2015年，参演的抗战题材电视剧《胜利之路》首播，在剧中饰演痴情勇敢少女纯子。3月，与侯梦瑶、邱心志联袂主演古装宫廷剧《上官婉儿》，饰演了倾国倾城、柔情似水的唐朝美^{自编x4461614}萧淑妃。9月，携手贾一平、董维嘉^{自编x4461629}演由李京执^{自编x446161a}的抗战剧《我们的绝地反击》（又名《我叫赵红花》），饰演可爱的于小洋。11月，主演的搞笑职场网络剧《我们办^{自编x4461624}事》上线播出，她在剧中饰演心机女孙贝贝，为与闺蜜争夺职位费尽心思与手段。同年，与何晟铭、阚清子、杜奕衡联合主演民国偶像剧《杜心五传奇》，在剧中饰演^{自编x446161b}二号的妹妹，既是富家大小姐又是大学的高材生，表面上单纯活泼，内心却理智十足。

2016年2月，出演由严屹宽、甘婷婷主演的古装武侠剧《新萧十一郎》，饰演饰演沈璧君的贴身丫鬟无霜。3月，又出演了谍战剧《潜伏在黎明之前》，饰演特工刘佳宁，掩护身份是国民党保密局的机要^{自编x446161d}书，而实际上是潜伏在保密局中的共产党。4月，出演的都市情感励志剧《我是杜拉拉》首播，她在剧中饰演见风使舵、阿谀奉承的职场员工安薇薇。

2018年，由蔡晶盛执^{自编x446162a}，李治廷、付辛博、颖儿主演古装电视剧《古剑奇谭二》播出，她在剧中饰演昭宁公主。同年，她还出演了都市情感剧《婚姻遇险记》，在剧中饰演高级人事总监冯岚。

2019年7月31日，参演电影《人鱼缚》开机，在影^{自编x4461616}中饰演红绡，于2020年10月上线；8月5日，参演的电视剧《亲爱的麻洋街》^{自编x4461618}青，在剧中饰演程芳；11月10日晚，参加双十一“猫晚”，演唱主题曲《全部都要买》。

2020年1月16日，参加辽宁卫视节目《加油！辽之味》；同年，主演网络短剧《怂^{自编x446162b}进阶攻略》；10月3日，主演的聊斋题材影^{自编x4461626}《人鱼缚》上映，在片中饰演红绡；10月16日，主演幻爱情电影《妖手摧花》腾讯视频上线，在剧中饰演女反一号雷宁儿（紫兰）；10月22日，主演的年代青春剧《亲爱的麻洋街》在优酷播出，在剧中饰演程芳一角。11月20日，主演电影《巩仙》上线，在影片中饰演紫蝶。11月23日，参演电视剧《心宅猎人》开播，在剧中饰演民国女记者秦妍。

2021年2月5日，领衔主演的短剧《怂男进阶攻略》正式开播；7月18日，参演悬疑刑侦网络剧《法医秦明之无声的证词》开播，在剧中饰演网络女主播钱佳佳。

2022年7月2日，主演的古装玄幻爱情电影《纸画皮》在腾讯视频播出，在片中饰演了一个有情有义的草木精灵董若嫣；7月29日，主演的古装玄幻爱情电影《北游记之仙魂下凡》在腾讯视频播出，在影片中饰演李香娘一角；10月10日，出演的国家广电总局迎庆二十大重点剧目《我们这十年》播出，主演《西乡明月》单元，饰演刘小翠。

2023年9月20日，出演的新国安反谍都市剧《特工任务》播出；12月20日，主演电视剧《南诏王》播出，在剧中饰演女一号雪玉公主。

2025年1月10日，参演的电视剧《别动我的男主角》播出。2025年6月16日，主演电视剧《飞到我心上》开机。

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