1986年，娜塔莎·雷昂开始涉足表演，^{自编x8640411}电视系列^{自编x8640410}《皮唯叔叔^{自编x8640420}场》中扮演一个小角色。

1990年，参演由斯图尔特·格兰德执^{自编x864041a}的战争喜剧电影《大兵萨奇》。

1993年，由其^{自编x8640419}演的家庭喜剧电影《邻家小鬼》上映。

1996年，与伍迪·艾伦合作主演爱情喜剧电影《^{自编x8640414自编x8640424}都说我爱你》，^{自编x8640421自编x8640416}中饰演生活在一个幸福的大家庭中的朱娜。

1998年，与理查德·德莱福斯、珍娜·艾夫曼联合^{自编x8640429}演的喜剧电影《我们一家都是野蛮人》上映；同年，由其主演的剧情电影《比佛利山辣妹》上映。

1999年，与贾森·比格斯、克里斯·克莱因联合出演的喜剧电影《美国派》上映；8月，与杰赛普·安德鲁斯、詹姆斯·德贝罗联袂出演的喜剧电影《摇滚城市底特律》上映；9月，与米歇尔·威廉姆斯搭档主演的爱情喜剧电影《啦啦队长》上映；同年，由其主演的惊悚犯罪电影《极速惊魂2:诡娃招供》上映。

2000年，与瓦妮莎·雷德格雷夫、米歇尔·威廉姆斯共同出演爱情电影《为你钟情2》。

2001年7月，由其参演的喜剧电影《惊声尖笑2》上映；同年，由其参演的电影《美国派2》上映；12月，与梅格·瑞恩、休·杰克曼共同主演的爱情奇幻电影《穿越时空爱上你》上映。

2002年，与多纳尔·罗格、加利·艾尔维斯^{自编x8640415}联合出演的喜剧电影《漫画恶棍》上映；7月，与约翰·雷吉扎莫、奥利弗·普莱特联袂出演的剧情电影《心灵推手》上映。

2004年，与乔舒华·莱纳德、乔丹·莱德共同主演恐怖电影《疯院人魔》。

2005年，与瑞恩·柯万腾、希尔·哈勃联袂主演剧情电影《AmericaBrown》。

2008年，由其出演的爱情电影《^{自编x864041c}人技巧》上映，^{自编x8640412}凭借该^{自编x8640426}获得摩纳哥国际电影节最佳^{自编x864042c}配角。

2009年，与坦妮娅·雷蒙德合作主演喜剧电影《小迪兹的完美观念》；同年，由其出演的爱情电影《LovingLeah》上映。

2010年，由其主演的恐怖喜剧电影《关于恶魔的一切》上映；同年，与莎拉·路易丝·麦迪逊、约翰·博伊德联合主演爱情喜剧电影《果冻》。

2011年，与威廉·达福搭档主演的科幻电影《地球最末日》上映。

2012年，与贾森·比格斯合作出演的喜剧电影《美国派4：美国重逢》在美国上映；同年，与克里斯汀·韦格、达伦·克里斯联合出演的喜剧电影《邻家女孩》上映。

2013年，与德蒙特·莫罗尼、琳赛·普尔斯菲共同主演的恐怖喜剧电影《漫步者》上映；同年，与拉妲·米契尔合作主演剧情电影《Playdate》；7月，与泰勒·席林、劳拉·普莱潘^{自编x8640425}联合出演的犯罪剧《女子监狱第一季》首播，^{自编x8640422}凭借该剧提名第66届黄金时段艾美奖喜剧类最佳客串女演员。

2014年，主演由大卫·韦恩执^{自编x864042a}的剧情电影《OldSoul》；同年，由其主演的电视剧《女子监狱第二季》播出。

2015年，主演电视剧《女子监狱第三季》；3月，与克丽·杜瓦尔搭档主演的喜剧电影《弗雷斯诺》上映；9月，由其出演的爱情喜剧电影《跟别人睡了》上映；11月，与塔恩·曼宁、科洛·塞维尼联合主演的惊悚电影《#恐怖》上映；同年，与莎莉·菲尔德、马克思·格林菲尔德等联袂参演的爱情喜剧电影《你好，我叫多蕾丝》上映。

2016年6月，由其出演的电视剧《女子监狱第四季》播出；7月，与约翰尼·德普、莉莉-罗丝·德普等联袂出演的奇幻恐怖电影《瑜伽妹斗罗》上映；8月，与梅兰妮·林斯基、寇碧·史莫德斯等共同出演的喜剧电影《干涉》上映；9月2日，与科洛·塞维尼搭档主演的恐怖电影《抗生》上映；10月，与布丽特妮·罗伯森共同主演的恐怖电影《杰克回家了》上映。

2017年，主演电视剧《女子监狱第五季》；同年，与凯莉·库柯合作主演剧情电影《侦探韩森》。

2018年，与威尔·阿奈特、迪莉娅·谢帕德合作出演的冒险喜剧电影《汪星卧底》在美国上映；同年，与多姆纳尔·格里森、威尔·福特共同出演的传记喜剧电影《徒劳愚蠢的手势》上映；7月，由其主演的电视剧《女子监狱第六季》播出。

2019年，与希亚·拉博夫合作出演的剧情电影《宝贝^{自编x864041b}孩》在圣丹斯电影节首映；2月1日，与伊丽莎白·阿什利合作主演的电视剧《轮回派对》开播，她凭借该剧提名第77届金球奖电视类音乐/喜剧类剧集最佳女主角、第71届黄金时段艾美奖喜剧类最佳女主角；同年，主演电视剧《女子监狱第七季》；9月20日，与布拉德·皮特、汤米·李·琼斯等联袂参演的科幻电影《星际探索》上映；12月，与约翰·木兰尼、杰克·吉伦哈尔联合出演的奇幻喜剧电影《约翰·木兰尼和午餐小伙伴》上映。

2020年，与史蒂夫·卡瑞尔、萝丝·拜恩联袂出演的喜剧电影《不可抗拒》上映。

2021年2月12日，与安德拉·戴、崔凡特·罗兹等共同出演的音乐传记电影《美国诉比莉·哈乐黛》上映，她在片中饰演比莉·哈乐黛的长期好友塔卢拉赫·班克黑德。

2022年，由其主演的电视剧《轮回派对第二季》播出；12月23日，与丹尼尔·克雷格、戴夫·巴蒂斯塔等联袂参演的悬疑犯罪电影《利刃出鞘2：玻璃洋葱》上映。

2023年1月26日，由其主演的悬疑剧《扑克脸》播出，她在剧中饰演自带测谎仪功能的查理；同年，主演电视剧《扑克脸第二季》。

2024年9月6日，主演《^{自编x8640413}的三个女儿》北美限定影院上映。

2025年5月8日，执导、参与编剧并参演的电视剧《扑克脸第二季》在Max开播；7月18日，参与配音的音乐电影《魔法蓝精灵》在北美、中国内地上映。7月25日，出演的电影《神奇四侠：第一步》上映；8月16日，参与配音的动画电影《坏蛋联盟2》在中国大陆上映。

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