1990年担任克雷格·卢卡斯《PreludetoaKiss》一^{自编x6598610}主角而获得托尼奖提名，由此^{自编x6598611}百老汇获得瞩目。同时克莱格·卢卡斯的另一^{自编x6598619}代表^{自编x6598620}作被搬上了大银幕，这部《长期伴侣》也是^{自编x6598629}现^{自编x6598621}公众视野的第一部艾滋病题材电影，凭借它帕克享受了影评^{自编x6598614}们的称赞。

1992年《PreludetoaKiss》被搬上大银幕之际（《神魂颠倒第六感》），好莱坞甜心梅格·瑞安拿走了原本属于帕克的角色。接下来几年内帕克一方面继续戏剧演出，同时也希望保持住大银幕上的热度，相继同苏珊·萨兰登、汤米·李·琼斯合作了《终极证^{自编x6598624}》，同德鲁·巴里摩尔合作了《潇洒有情天》，并且在伍迪·艾伦的《子弹飞越百老汇》中扮演约翰·库萨克的^{自编x659861c}友，给人留下深刻印象。

1995年，^{自编x6598612}和米亚·法罗一起主演了同样改编自克雷格·卢卡斯戏剧的影^{自编x6598616}《Reckless》，之后同妮可·基德曼、约翰·马尔科维奇^{自编x6598615}人合作古装^{自编x6598626}《淑^{自编x659862c}本色》，同时也出演了一些小成本独立作品，其中在法国影片《爱你的五种方法》中的现身颇为令人惊艳。这段时间玛丽·露易斯·帕克戏剧舞台上的代表作包括同大卫·摩斯合演的《HowILearnedToDrive》和戴维·奥本创作的《求证》，后者为^{自编x6598622}赢得了一座托尼奖，但是日后被搬上大银幕之际扮演帕克的角色的却是格温妮斯·帕特洛。此后的三年时间，玛丽·露易斯·帕克牺牲了戏剧舞台而专心寻求大屏幕方面的发展，可是出演的《红龙》^{自编x6598625}片的反响却不尽如人意，也正是这时她开始转向小萤幕，在《白宫群英》中出演的女权主义活动家艾米的角色从客串变成了固定，并让她获得了艾美奖和演员工会奖的提名。2004年初，帕克由于怀孕而被迫离开了这部剧集。

2003年，托尼·库什纳的托尼奖获奖作品《天使在美国》被排成了长约六个半小时的电视迷你系列剧，玛丽·露易斯·帕克扮演了其中未出柜的同性恋法律职员乔的妻子哈珀，一位过度依赖镇定剂的绝望主妇；包括正面全裸镜头在内的投入演出为帕克赢得了金球奖和艾美奖迷你剧部门的最佳女配角奖。

2005年玛丽·露易斯·帕克通过克雷格·卢卡斯的《爱情和香烟》再次回到了百老汇，这次出演的则是电影版中米亚·法罗第一主角的角色，为帕克再次赢得托尼奖最佳女演员的提名，同年她也开始在Showtime的黑色喜剧电视剧《单身毒妈》中领衔。2005年底波士顿大学为了表彰帕克的表演成就还专门为她举办了一次展览。

2006年凭借《单身毒妈》帕克击败来自《绝望主妇》的四位竞争者而夺下金球奖音乐喜剧类的最佳女主角奖。

2007年的艾美奖上因为《单身毒妈》获得提名的同时她还凭借电视电影《强盗新娘》获得了迷你剧和电视电影部门最佳女主角的提名。接下来《单身毒妈》第三季播出的同时帕克又也通过安德鲁·多米尼克执^{自编x659861a}的《神枪手之死》回归到大银幕，片中出演传奇神枪手杰西·詹姆斯（布拉德·皮特）的妻子。

2008年2月14日，她主演的儿童奇幻影片《奇幻精灵事件簿》在美国上映。

2010年5月21日，与迈克尔·道格拉斯、珍娜·费舍主演的电影《孤独的人》美国上映。9月24日，与詹姆斯·弗兰科、亚伦·特威特、乔·哈姆主演的电影《嚎叫》美国上映。

2011年4月1日，与布鲁斯·威利斯、海伦·米伦、约翰·马尔科维奇主演的电影《赤焰战场》中国上映。

2013年7月19日，与瑞安·雷诺兹、杰夫·布里吉斯、凯文·贝肯主演的电影《冥界警局》在美国上映，饰演Procter。11月15日，与布鲁斯·威利斯、海伦·米伦、约翰·马尔科维奇主演的电影《赤焰战场2》在中国上映，饰演Sarah。12月1日，主演电影《ChristmasinConway》美国上映。

2023年4月21日，参演的电影《塞涅卡》在北京国际电影节上映。

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