崭露头角

1998年，与张丰毅、陈小春、巫启贤^{自编x2996015}共同主演了家庭伦理^{自编x2996010}《龙堂》，该^{自编x2996020}是其影视处^{自编x299601c}作。2000年3月9日，与任达华、蒋志光^{自编x2996025}合作^{自编x2996019}演的奇幻恐怖电影《鬼名模》上映，^{自编x2996012自编x2996011自编x2996016}中饰演身体内部隐藏着善与恶双重性格的“嘉莉”。同年12月14日，参演的电影《特警新^{自编x2996014}类2》上映，从此，李美琪就走上了“打^{自编x299602c}”的道路。

2001年~2007年，^{自编x2996029}演了多部动作电影，^{自编x2996021}武打道路上取得不错成绩。2001年，登上《时代周刊》亚洲版封面，被形容为“Model界其中一个大发现”。次年11月15日，与安雅、吴彦祖共同主演的动作惊悚^{自编x2996026}《赤裸特工》上映，该片风靡一时，被称作港片进入二十一世纪后的经典之作。2003年4月17日，与尹子维领衔主演的爱情电影《一屋两火》上映。2004年1月15日，主演的爱情喜剧片《魔幻厨房》上映，^{自编x2996022}在片中饰演高雅成熟的傅薇。同年，出演的电影《环游地球80天》《海南鸡饭》上映。次年9月24日，参与制片的纪录片《地球公民》上映；11月10日，与吴建豪、余文乐、夏雨等共同出演的动作犯罪电影《猛龙》上映。

2006年5月5日，与汤姆·克鲁斯、菲利普·塞默·霍夫曼等联合出演的动作电影《碟中谍3》上映，她在片中扮演^{自编x299601b}主角伊森·亨特的助手“珍”，以女特工的身份与汤姆·克鲁斯“出生入死”、大显身手，该片对她来说是一次事业突破；8月24日，担任监制的纪录片《亚洲之爱》上映，该片由新加坡时尚摄影师LeslieKee掌镜。

次年5月13日，由新加坡及德国联合投资拍摄的剧情片《融之堂》上映，她在片中饰演范文芳的女儿；同年6月27日，与布鲁斯·威利斯、贾斯汀·朗等合作主演的动作电影《虎胆龙威4》上映，饰演盖布瑞的情^{自编x2996024}麻衣，是一个身手敏捷的^{自编x2996018}手，展示了东方的格斗技艺，给影片制造了紧张和张力；8月29日，主演的运动喜剧片《愤怒乒乓球》上映，饰演玛姬。

事业高峰

2008年4月3日，与刘德华、洪金宝、安志杰联袂主演的古装电影《三国之见龙卸甲》上映，她在片中饰演弓马娴熟、智勇双全的曹婴；4月25日，出演的爱情惊悚片《旅行者》上映。次年，出演的电影《狼灾记》《纽约，我爱你》上映。

2010年7月27日，与奥黛塔·安纳布尔、亚当·斯科特等共同出演的动作喜剧片《嫌疑犯相册》上映；同年8月26日，主演的科幻动作片《拳皇》上映，她在片中饰演中情局特工“不知火舞”；9月9日，领衔主演的犯罪动作剧《尼基塔第一季》首播，饰演间谍组织“Division”的最强特工“尼基塔”，成为美剧历史上第二位领衔主演主流电视剧的美籍亚裔女星，这个角色令她人气急升。

2011年5月13日，与保罗·贝坦尼、凯姆·吉甘戴联合主演的动作惊悚片《驱魔者》上映。2011年~2013年，主演的系列电视剧《尼基塔第二季》《尼基塔第三季》《尼基塔第四季》相继开播，《尼基塔第四季》这是该系列剧的最后一季。

2014年3月21日，出演的科幻动作片《分歧者：异类觉醒》上映，她在片中饰演出生在博学派，后选择了无畏派的托莉；同年，主演的犯罪惊悚剧《跟踪者》首播。这两部作品，使她在好莱坞占据了一席之地。次年3月11日，与谢琳·伍德蕾、提奥·詹姆斯等联袂出演的科幻动作片《分歧者2：绝地反击》上映。

平稳发展

2016年3月8日，出演的科幻动作片《分歧者3：忠诚世界》上映；9月21日，出演的悬疑剧《指定幸存者第一季》开播，她在剧中扮演联邦调查局探员汉娜·威尔。次年1月13日，与弗兰克·格里罗、明妮·德瑞弗等合作出演的惊悚犯罪电影《哲基尔岛的阴谋》上映；同年9月27日，《指定幸存者第二季》播出；12月1日，与西尔维斯特·迈可伊、威尔·坎普等共同主演的恐怖电影《蛰伏》上映。

2018年~2020年，出演的多部电影《英国佬来了》《梦幻岛》《本人之死》先后上映。其中，2019年6月7日，悬疑剧《指定幸存者第三季》首播。2021年8月20日，与迈克尔·基顿、塞缪尔·杰克逊共同主演的犯罪动作片《门徒》上映，凭借该片获得了第2届评论家选择超级奖电影类-动作片最佳女演员提名。次年1月9日，与伊丽莎·库伯、金妮弗·古德温联袂主演的喜剧《生活新方向》播出。2023年12月15日，参演的电影《家庭计划》上映。

2025年7月9日，出演的剧集《巴拉德》播出。

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