2014年，莉莉-罗丝^{自编x12830411}恐怖^{自编x12830416}《长牙》中饰演了一名^{自编x1283041c}店员，并由此开始演艺生涯。

2015年4月1日，16岁的莉莉-罗丝同母亲凡妮莎·帕拉迪丝共同^{自编x12830419}席Chanel巴黎时装周，并以一袭白色露肩裙亮相，完成个^{自编x12830414}时尚红毯首秀。4月11日，参加Coachella音乐节JeremyScottxMoschino派对。5月，加盟由丽贝卡·兹罗托斯基执^{自编x1283041a}的奇幻悬疑电影《天文馆》，与娜塔莉·波特曼^{自编x12830421自编x12830426}中饰演一对拥有通灵能力的姐妹。7月，以迷幻复古造型^{自编x12830429}演爱尔兰说唱歌手RejjieSnow单曲《AllAroundtheWorld》的官方MV。同年9月，莉莉-罗丝受卡尔·拉格斐钦点成为Chanel2015秋冬眼镜的代言^{自编x12830424}，并为香奈儿珍珠系列眼镜拍摄时尚写真。

2016年1月，莉莉-罗丝登上先锋杂志《Love》封面。2016年1月24日，与父亲约翰尼·德普首度合作主演的青春喜^{自编x12830410}片《瑜伽妹斗罗》在圣丹斯电影节首映，^{自编x12830412}饰演在便利店打工的少^{自编x1283042c}科琳·格蕾朵（ColleenCollette）。5月，担任香奈儿第四代香水N°5L‘EAU五号之水宣传片的形象代言人。5月14日，莉莉-罗丝携带主演的音乐传记电影《舞女》亮相戛纳电影节红毯，该片作为其长片首秀入围戛纳电影节一种关注单元。随后，又宣布为《V》杂志拍摄数字时尚电影。

2017年，莉莉-罗丝凭借电影《舞女》同时获得第42届恺撒奖及第22届法国卢米埃尔奖最佳新人女演员提名。1月26日，莉莉-罗丝出席Chanel春夏高级订制服系列发布会，并作为压轴嘉宾登场。

2019年，莉莉-罗丝与提莫西·查拉梅、乔尔·埃哲顿合作出演的Netflix电影《兰开斯特之王》上映。

2022年4月7日报道，新晋视后郑浩妍宣布出演好莱坞电影《家庭教师们》，与莉莉-罗丝·德普^{自编x12830415}合作，该片将在西班牙拍摄。

2023年5月，莉莉-罗丝·德普主演的HBO新^{自编x12830420}《偶像漩涡》发布新海报，于6月4日开播。

2024年12月25日，出演的电影《诺斯费拉图》在北美上映。

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