莱莉·科奥从12岁开始了职业模特生涯。2005年，^{自编x6194419}演了音乐纪录^{自编x6194416}《家^{自编x6194414}眼中的猫王》。

2010年，莱莉·科奥与克里斯汀·斯图尔特共同^{自编x6194429}演的电影处^{自编x619441c}作《逃亡乐队》上映。2011年4月，与奥兰多·布鲁姆联袂主演的悬疑惊悚电影《一个好医生》^{自编x6194411}第11届纽约翠贝卡电影节首映，^{自编x6194412自编x6194421自编x6194426}中饰演了因肾脏感染而入院的黛安，^{自编x6194422}凭借该片入围了米兰国际电影节-最佳^{自编x619442c}配角奖。

2012年，与朱诺·坦普尔搭档主演女同电影《杰克与黛安》；5月，与约瑟芬·德·拉·鲍梅、米洛·文堤米利亚共同主演的爱情片《诅咒之吻》上映；9月，与西耶娜·米勒、大卫·摩斯共同主演的^{自编x6194410}情片《黄色》上映；同年，参演由史蒂文·索德伯格执^{自编x619441a}的喜^{自编x6194420}片《魔力麦克》。

2013年，担任贾斯汀·汀布莱克歌曲《TKO》MV的女主角。2014年7月，她参演的15分钟短片《MadameLeChat》发布。

2015年，与汤姆·哈迪、查理兹·塞隆共同参演动作片《疯狂的麦克斯：狂暴之路》，她在片中饰演个性温柔、有同情心的Capable；4月，与克里斯·泽尔卡联袂主演的犯罪片《南方》在第15届纽约翠贝卡电影节首映，莱莉·科奥还参与了该片的制作。

2016年1月，与吉娜·马隆、布鲁克林·戴可儿共同主演的剧情片《情歌》在圣丹斯国际电影节首映；4月，她主演的限定剧《应召女友第一季》开播，她在片中饰演了喜欢做应召女郎的法科学生ChristineReade，她凭借该片获得了格雷丝女性大奖-最佳限定剧或电视电影类女主角奖，并入围第74届美国电影电视金球奖-最佳限定剧或电影电视女主角奖；5月，她出演的剧情电影《美国甜心》在第69届戛纳国际电影节首映，她凭借饰演的Krystal凭借该片入围第38届伦敦影评^{自编x6194424}协会奖-最佳女配角奖、第32届美国独立精神奖-最佳女配角奖。

2017年，与鲁妮·玛拉、杰森·席格尔、杰西·普莱蒙共同出演爱情科幻片《爱有来世》；4月，与凯瑟琳·基纳、凯特琳·德弗共同出演的剧情片《我们不属于这里》在加拿大首映；8月，与查宁·塔图姆、丹尼尔·克雷格联合主演的犯罪片《神偷联盟》上映，她在片中饰演了体育明星吉米·罗根的妹妹米莉；同月，与制作人GinaGammell共同创立电影制作公司FelixCulpa；同年，与乔尔·埃哲顿合作出演恐怖悬疑片《黑夜造访》。

2018年5月，与安德鲁·加菲尔德共同出演的黑色犯罪惊悚片《银湖之底》在第71届戛纳国际电影节首映，该片由大卫·罗伯特·米切尔执^{自编x619442a}；与此同时，与乌玛·瑟曼、马特·狄龙共同出演的惊悚片《此房是我造》也在该影展首映；此外，她还在参演了HBO推出的传记电视电影《帕特诺》，该片改编自2011年发生的“桑达斯基性侵案”；9月，与亚历山大·斯卡斯加德、杰弗里·怀特^{自编x6194415}人联合主演的冒险电影《黑暗^{自编x6194418}机》登陆奈飞。

2020年，她与艾丽西亚·维坎德、小林直己共同出演的黑色惊悚片《地震鸟》上映。2021年10月1日，与杰克·吉伦哈尔、伊桑·霍克^{自编x6194425}主演的电影《罪人》登陆网飞。

2023年3月3日，出演的Amazon新剧《黛西与乐队》播出。

2023年，出演惊悚剧集《终极名单》第二季。

2024年4月12日，主演的荒诞喜剧片《大脚野人日落》在北美上映；4月17日，参演的电视剧《桥下^{自编x6194428}人事件》播出。

2025年11月14日，参演的电影《影星杰·凯利》在北美上映。

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