克里斯·梅西纳^{自编x8939011}《电子情书》、《赌王之王》以及《紧急动员》^{自编x8939015}影^{自编x8939016}中有过小角色，之后五六年都^{自编x8939021}电视^{自编x8939010}场度过，亮相《ThirdWatch》、《BigApple》和《法律与秩序》^{自编x8939025}多部^{自编x8939020}集。

2005年，在HBO电视连续剧《六尺之下》的最后一季中扮演了劳伦·艾波罗丝角色的^{自编x893901b}友。2006年，克里斯·梅西纳在喜剧^{自编x8939026}《艾拉和艾比》中^{自编x8939019}演了一位神经紧张的犹太^{自编x8939014}，展现^{自编x8939029}令^{自编x8939024}愉悦的喜剧演技。

2007年，与艾伦·艾克哈特等人一起出演《无处藏私》。同年，梅西纳入选了《综艺周刊》选出的2007年度十大注目演员名单。

2008年，^{自编x8939013}出演了伍迪·艾伦执^{自编x893901a}的爱情喜剧电影《午夜巴塞罗那》，还出任J·J·艾布拉姆斯为HBO执^{自编x893902a}的pilot《AnatomyofHope》的主角，只可惜该片流产。

2010年，^{自编x8939023}与杰西卡·阿尔芭合作出演电影《我的无形符号》。2014年，他执导电影《威尼斯的阿历克斯》，影片由玛丽·伊丽莎白·文斯蒂德和唐·约翰逊主演。

2016年12月，参演的由本·阿弗莱克执导并主演的犯罪电影《夜色人生》在美国上映。2018年，与艾米·亚当斯共同主演HBO迷你剧集《利器》。

2020年，在DC漫画改编电影《猛禽小队》中饰演维克多·扎斯。

2022年，参演电视剧《煤气灯》。

2023年4月5日，参演的电影《AIR》在北美上映；6月2日，领衔主演的恐怖片《柜魔》在北美上映；6月8日，参演电视剧《真实故事改编》播出。

2024年11月1日，出演的电影《二号陪审员》在北美上映。11月21日，参演的电视剧《真实故事改编第二季》播出。

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