1989年，参加“韩国小姐”选美比赛，获得亚军，后进入演艺界。

1991年，参演《黎明的眼睛》。

1995年，高贤贞与崔民秀、朴相元、李政宰^{自编x3860019}演了电视^{自编x3860010}《沙漏》。

2004年，高贤贞复^{自编x3860029}，与池珍熙、赵寅成主演爱情^{自编x3860020}《春日》，饰演一位患有失语症的美丽少^{自编x386001c}，和赵寅成谈起了名副其实的“姐弟恋”。同年，高贤贞成为了通讯公司的品牌代言^{自编x3860014}，签下了10亿韩元的合同。

2005年，高贤贞与千正明主演了由权锡璋执^{自编x386001a}的爱情喜剧《狐狸啊，你干啥呢》，^{自编x3860011}剧中，高贤贞剪短了头发，饰演一个对爱情充满幻想的高龄三流杂志^{自编x386002c}记者，和千正明饰演的汽车工^{自编x3860024}相遇产生了色彩斑斓的爱情故事。

2006年，主演了由洪尚秀执^{自编x386002a}的爱情喜剧《海边的女人》，获得第43届韩国百想艺术大赏和第44届大钟奖最佳新人女演员奖。

2007年，高贤贞与河正宇主演刑事剧《H.I.T》，饰演HOT女刑警队长，剧中中性化的装扮，高大的嗓门，不拘小节又柔中带刚的形象让高贤贞的角色更加立体生动。

2008年，高贤贞转投以主持人为主的Workwonders经纪公司，开始了主持方向的努力。同年，参加了《黄金渔场》，开辟自己综艺的道路。

2009年，与严泰雄出演《善德女王》，饰演与女王争夺权力的死对头美室宫主，获得第46届韩国百想艺术大赏电视类奖项最佳女演员奖提名。同年，与崔智友、金玉彬、金敏熙、李美淑出演影^{自编x3860016}《女演员们》。

2010年，高贤贞与李秀景、权相宇主演了由朴人权大画家的漫画原作改编的电视剧《大物》，挑战女性总统角色，该剧^{自编x3860017}述的是发生^{自编x3860021}韩国第一任女总统身边的阴谋与感情故事，剧中的女主角是一个智慧与美貌并重且有领袖风范的人物。

2011年，出演了由洪尚秀自编自导的影^{自编x3860026}《北村方向》，扮演了“成俊”的疯狂影迷，该片^{自编x3860027}述的是曾经做过电影导演的“成俊”探访居住在首尔市北村的学长时发生的有趣故事。

2012年，高贤贞变身主持人，于SBS电视台主持脱口秀节目《GoShow》。2013年，高贤贞与李基英主演水木剧《女王的教室》，在剧中饰演一名严格对待每一位学生，展现出绝对威严的女教师。

2016年3月，为拍摄全新电视剧《DearMyFriends》前往东欧取景。2017年，参演电影《比老虎更可怕的冬日客人》（暂译）。2018年1月，拍摄SBS电视台法庭剧《Return》。2月8日，因与剧组矛盾，宣布辞演该剧。2019年1月，主演KBS月火剧《邻家律师赵德浩2》。

2023年8月18日，主演的Netflix惊悚犯罪喜剧《面具女孩》，在剧中饰演对外貌感到沮丧和自卑，借助面具做网络直播的金貌美。

2024年12月23日，与厉云、尹相铉、李津宇搭档主演的电视剧《纳米布》在韩国ENA电视台播出。

2025年9月5日，主演的电视剧《螳螂：^{自编x3860018}人者的外出》播出。

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